2023-06-252023-06-25https://tore.tuhh.de/handle/11420/16382Die meisten therapeutischen Wirkstoffe sind sehr hydrophob und weisen deshalb eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Über 80% der neu entwickelten Wirkstoffe finden deshalb nie Anwendung in einem Medikament. Zusätzlich weisen die in der Regel kristallinen Feststoffe eine sehr langsame Auflösungskinetik auf und können daher während der Verweildauer im Magen-Darm-Trakt nicht ausreichend vom Körper absorbiert werden. Eine Möglichkeit, dem zu begegnen, ist die Amorphisierung der Wirkstoffe, z.B. durch molekulare Lösung oder Adsorption der Wirkstoffe in bzw. an einer Polymermatrix. Geeignete Polymere werden derzeit rein empirisch durch trial-and-error gefunden, wobei sich die Ergebnisse nicht auf andere Wirkstoffe übertragen lassen. Zudem ist bekannt, dass die Wirkstoffe auch in diesen Wirkstoff/Polymer-Formulierungen unter dem Einfluss von Luftfeuchtigkeit zu Rekristallisation oder Entmischung neigen.Ziel des beantragten Projektes ist nun die systematische, thermodynamische Untersuchung der Stabilisierung amorpher Wirkstoffe in polymerbasierten Formu¬lierungen. Da die Chemie des Polymers durch Vorgaben der Zulassungsbehörden stark eingeschränkt ist, soll untersucht werden, wie die Stabilisierung des amorphen Wirkstoffs durch die Wahl der Polymereigenschaften wie Copolymer-Zusammensetzung, Konformation und 3D-Struktur beeinflusst werden kann. Die Löslichkeit bzw. Mischbarkeit von Wirkstoffen mit Polymeren soll als Funktion dieser Polymereigen¬schaften systematisch untersucht werden. Für die Mischbarkeit von Wirkstoff und Polymeren sollen dabei erstmals quantitative Messungen durchgeführt werden.Darüber hinaus soll für die vorgenannten Formulierungen der besonders wichtige Einfluss der Luftfeuchte auf das Phasenverhalten experimentell untersucht und modelliert werden. Für Fälle, in denen eine thermodynamische Stabilität nicht erreicht werden kann (z.B. weil Wirkstoff-Konzentrationen angestrebt werden, die oberhalb der Löslichkeit im Polymer liegen), ist zumindest eine kinetische Stabilisierung denkbar. Daher sollen für alle betrachteten Systeme auch die Glasübergangstemperaturen sowie der Einfluss der Luftfeuchte auf diese untersucht werden. Hierzu soll erstmals ein Modell für die Berechnung der Glasübergangstemperatur verzweigter Polymere entwickelt und validiert werden, das z.B. die Einflussgrößen Polymerarchitektur, Semiflexibilität und die Anwesenheit von Wirkstoffen auf den Glasübergang erfasst. Dieses neue Modell wird auch die Optimierung des Herstellungsprozesses von 3D-Polymernetzwerken (Aeorogelen) für Wirkstoffformulierungen erlauben. Die systematisch durchgeführten experimentellen Arbeiten in diesem Projekt werden zusammen mit der Modellierung des Phasenverhaltens und der Glasübergangstemperatur Aufschluss darüber geben, durch welches Polymer und bei welchen Temperaturen und Wirkstoff-Konzentrationen der amorphe Zustand des Wirkstoffs stabilisiert werden kann und wie dieser durch die Luftfeuchte beeinflusst wird.Most active pharmaceutical ingredients (APIs) are very hydrophobic and show an extremely low solubility in aqueous media leading to a very low bioavailability. For that reason, more than 80% of the newly-developed, promising APIs never make it into a medicine. Moreover, most of them are crystalline solids exhibiting very slow dissolution kinetics and can therefore not be sufficiently absorbed by the body during their way through the intestinal tract. One possibility to improve both, solubility and dissolution kinetics is the amorphization of the APIs. This can e.g. be achieved via molecular dissolution of the API in a polymer matrix or adsorption of the API at a polymer matrix (leading to API/polymer formulations). Appropriate polymers are today found by trial-and-error procedures whereas the results are usually not transferable to other APIs. Moreover, it is known that amorphous APIs tend to re-crystallize in polymer formulations or to demix from the polymer when exposed to humidity, e.g. under storage conditions. This project focuses on the application of thermodynamic principles to systematically investigate the stabilization of amorphous APIs in polymer-based formulations. Since the chemistry of appropriate polymers is restricted by regulatory authorities (e.g. FDA), the project will investigate, how the stabilizing properties of the polymer can be influenced by changing its copolymer composition, conformation, or 3D-structure. Solubility and miscibility of APIs and polymers will be studied as function of these polymer properties. For the first time, amorphous miscibility of APIs and polymers will be measured quantitatively. Moreover, the influence of humidity on the API/polymer phase behavior will be studied by both, experiments and modeling. In cases, where thermodynamic stability cannot be achieved (e.g. at API concentrations higher than solubility), formulations might at least kinetically be stabilized at temperatures below the glass-transition temperature of the API/polymer formulation. Therefore, also the glass-transition temperature as well as the influence of humidity will be investigated. For that purpose, a model will be developed that will for the first time allow to predict the glass-transition temperature of branched polymers as function of polymer architecture, polymer semi flexibility, and in the presence of additives (APIs or modifiers). This model will also allow optimizing the manufacturing of 3D-polymer networks (aeorogels) used for API formulations. Based on systematic experiments and thermodynamic modeling of both, phase behavior and glass-transition temperature of API/polymer formulations, this project will provide a physically-sound basis to choose appropriate polymer properties which are best suitable to stabilize an amorphous API at given temperature, humidity and API concentration.